Llegando a la raíz del problema: las Células Madre están revelando nuevos secretos sobre la enfermedad mental

Una nueva ola de investigación implica la reprogramación de las células de la piel ordinarias en las que se encuentran en el cerebro

Millones de estadounidenses que sufren de trastorno bipolar dependen del litio. La medicación ha sido recetada durante medio siglo para ayudar a estabilizar los estados de ánimo de los pacientes y prevenir episodios maníacos o depresivos. Sin embargo, lo que hace en el cerebro -y por qué no funciona para algunas personas- ha permanecido en gran medida misterioso.

Pero el año pasado investigadores de San Diego descubrieron nuevos detalles sobre cómo el litio puede alterar los estados de ánimo, gracias a un enfoque defendido recientemente por un pequeño número de científicos que estudian la enfermedad mental: El equipo de San Diego utilizó técnicas de laboratorio establecidas para reprogramar las células de la piel de los pacientes células capaces de convertirse en cualquier otro tipo, y luego químicamente las convencieron para que se convirtieran en células cerebrales.

Este proceso ahora proporciona los primeros montantes reales para las células cerebrales de los humanos mentalmente enfermos, lo que permite experimentos directos sin precedentes. Los defensores esperan que el estudio de estas neuronas cultivadas en laboratorio y las células relacionadas eventualmente conduzcan a opciones de tratamiento más precisas y efectivas para una variedad de condiciones. El equipo de San Diego ya utilizó esta técnica para mostrar que algunos casos bipolares pueden tener más que ver con la regulación de proteínas que con los errores genéticos. Y otro laboratorio descubrió que la actividad de las células gliales (un tipo de célula cerebral que respalda la función neuronal) probablemente ayude a alimentar la esquizofrenia, volviendo la teoría de que el trastorno se debe principalmente a neuronas defectuosas.

Esta nueva ola de investigación se basa en los experimentos ganadores de Nobel de Shinya Yamanaka sobre reprogramación celular de hace una década. Sus conclusiones históricas sobre la creación de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) se han aplicado recientemente al estudio de las enfermedades mentales a medida que el campo ha madurado. «Lo que realmente ha despertado ese movimiento ahora ha sido la capacidad de producir células madre específicas para el paciente, y una vez que puedes hacerlo, todo tipo de enfermedades se vuelven susceptibles de investigación», dice Steven Goldman, que se especializa en terapia celular y genética en el Centro médico de la Universidad de Rochester.

Para llegar al fondo de por qué el litio ayuda a algunos pacientes bipolares, el científico de células madre Evan Snyder y sus colegas del Instituto de Descubrimiento Médico Prebys Sanford Burnham querían examinar la formación de neuronas, comparando muestras de aquellas que responden a la medicación y aquellas que no. El equipo obtuvo células cutáneas normales de personas en ambos grupos y las transformó en iPSCs y luego en células cerebrales. «Cuando reprograma células en iPSCs pierden todos los marcadores de edad, independientemente de la edad que tenga», dice Kristen Brennand, bióloga de células madre de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, que no participó en el trabajo. «Podemos ver el riesgo de enfermedad en un plato sin ningún impacto de cosas como el abuso de drogas o el trauma adolescente o la infección de la madre durante el embarazo, así que todo lo que tenemos es el riesgo genético que existía cuando el esperma se encontraba con el huevo».

Con estos modelos desarrollados en laboratorio, Snyder y su equipo pudieron comparar cómo maduraron las neuronas en los dos grupos bipolares. También podrían explorar las vías moleculares de las células para obtener posibles explicaciones sobre cómo funciona el litio y por qué. Finalmente descubrieron que una proteína llamada CRMP2, que regula las redes neuronales y se encuentra dentro de las células, parece jugar un papel descomunal en la influencia de si el litio ayuda o no a los pacientes.

«El problema, los investigadores encontraron, no es causado por un gen anormal o errores en la capacidad de respuesta de un gen, o incluso la cantidad de proteína que produce un gen».

El litio, concluyeron, hace que CRMP2 actúe normalmente. Aparentemente, la proteína actúa con lentitud en algunos pacientes bipolares, lo que dificulta la capacidad de las neuronas para formar espinas dendríticas, pequeñas protuberancias que ocurren en los bordes de las células nerviosas que son necesarias para la comunicación neuronal. El problema, según los investigadores, no es causado por un gen anormal o errores en la capacidad de respuesta de un gen, o incluso la cantidad de proteína que produce un gen. En cambio, se debe a cambios en la forma, el peso o la carga eléctrica de la proteína. Esto hace que la enfermedad bipolar que responde al litio sea el primer trastorno confirmado de la salud mental alimentado no por una mutación genética, sino más bien por los tropiezos en la «modificación postraduccional» de una proteína, dice Snyder. Él sospecha que los casos de trastorno bipolar que no responden a la droga en realidad comprenden una enfermedad diferente por completo.

Al analizar estos hallazgos, los investigadores ahora pueden intentar desarrollar alternativas de litio que restablezcan la actividad de CRMP2, pero solo actúen sobre esa vía proteica, lo que permite a los pacientes evitar los efectos secundarios problemáticos que pueden surgir cuando el litio alcanza objetivos inapropiados. (Puede, por ejemplo, causar deficiencias de memoria y deficiencias de destrezas motoras finas.)

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Por Dina Fine Maron el 27 de febrero de 2018

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