Una nueva investigación descubre detalles de cómo las lesiones graves provocan que las células madre pulmonares cicatricen. El estudio, de investigadores de la UCSF, también apunta a un objetivo potencial para revertir este proceso. El equipo utilizó modelos organoides para estudiar la diferenciación de células madre en pulmones gravemente lesionados por COVID-19 y fibrosis pulmonar idiopática.
El trabajo se presentó el 30 de diciembre en Nature Cell Biology. Los autores principales son Jaymin Kathiriya, Ph.D., y Chaoqun Wang, Ph.D.
Las lesiones graves en el pulmón por enfermedades como la COVID-19 desencadenan una reparación anormal de las células madre que altera la arquitectura del pulmón. La diferenciación aberrante de células madre en respuesta a una lesión puede impedir la restauración de la función pulmonar normal.
Se cree que la capacidad regenerativa de las células madre del alvéolo (AEC2s) funciona de manera similar en ratones y humanos. Pero estos investigadores encontraron que las AEC2 humanas (hAEC2), a diferencia de las AEC2 de ratón, se transdiferencian sólidamente en células basales funcionales con señales de fibroblastos patológicos.
Según su trabajo, las hAEC2, pero no las mAEC2, pueden diferenciarse en células basales KRT5+ en cultivos de organoides y xenotrasplantes. Además, encontraron factores derivados del nicho mesenquimatoso profibrótico que promueven la transdiferenciación de hAEC2 a células basales. También encontraron que las células basales y los intermedios alveolares-basales avanzados están rodeados por un mesénquima profibrótico CTHRC1hi aberrante.
Sus resultados apuntan a las hAEC2 como fuente de células basales KRT5+ metaplásicas en lesiones alveolares graves y proporcionan una posible explicación de la aparición notificada de hAEC2 aberrantes con características basaloides en los transcriptomas de la FPI y otras lesiones pulmonares graves como la neumonía por COVID.
El análisis de células individuales de la trayectoria de hAEC2 a células basales in vitro reveló la presencia de tipos de células de transición y subconjuntos de células basales previamente identificados en pulmones con fibrosis pulmonar idiopática (IPF).
Utilizando una nueva plataforma de organoides de fibroblastos/hAEC2, los autores modelaron la metaplasia de células madre, o diferenciación anormal de células madre, que se observa en lesiones alveolares graves. Además, el descubrimiento de que las hAEC2 pueden generar tipos de células de transición patológicas y células basales proporciona una confirmación experimental de una trayectoria de células madre que se observa en los pulmones humanos enfermos.
“La primera vez que vimos que hAEC2 se diferenciaba en células basales, fue tan sorprendente que pensamos que era un error”, dijo Peng. «Pero la validación rigurosa de esta trayectoria novedosa ha brindado una gran perspectiva sobre cómo se remodela el pulmón en respuesta a una lesión grave y un camino potencial para revertir el daño».
El hallazgo de que las hAEC2 experimentan una transdiferenciación progresiva a células basales metaplásicas no es exclusivo de la FPI. Las células basales metaplásicas alveolares también son comunes en secciones de esclerodermia y pulmones con COVID, y se entremezclan con células de transición en áreas de remodelación activa.
El hallazgo común de células de transición en organoides derivados de hAEC2, así como en xenoinjertos de hAEC2 y en análisis histológicos de pulmones fibróticos, sugiere que las hAEC2 son una fuente importante de células basales metaplásicas en enfermedades con lesión alveolar grave.
El estudio sienta las bases para futuras investigaciones para identificar dianas terapéuticas que puedan prevenir o revertir la diferenciación metaplásica en lesiones pulmonares graves, y si otros componentes del nicho fibrótico, como las células endoteliales y las células inmunitarias, pueden impulsar el fenotipo metaplásico.
