Investigadores del departamento de biología molecular de la Universidad de Princeton han identificado un microARN (miARN) que ayuda a mantener la actividad de las células madre tanto en el tejido mamario sano como en el canceroso. Los hallazgos del estudio «Las células madre mamarias normales y cancerosas evaden la restricción inducida por interferón a través del eje miR-199a-LCOR» que se publicará en la edición de junio de Nature Cell Biology sugieren que la inhibición de la actividad de esta pequeña molécula podría mejorar la eficacia de los tratamientos existentes contra el cáncer de mama.
Muchos tumores contienen las llamadas «células madre cancerosas» que pueden impulsar la formación de tumores. Algunos tumores, como los del cáncer de mama triple negativo, son particularmente mortales porque contienen una gran cantidad de células madre cancerosas que se autorenuevan y resisten la diferenciación.
Para identificar los factores que ayudan a las células madre de las glándulas mamarias no cancerosas (MaSC) a resistir la diferenciación y conservar su capacidad de autorrenovación, Yibin Kang, Ph.D., profesor de biología molecular de Warner-Lambert/Parke-Davis, y sus colegas buscaron miARN que pueden unirse e inhibir los ARN mensajeros que codifican proteínas para reducir los niveles de proteínas específicas.
Los investigadores identificaron un miARN, llamado miR-199a, que ayuda a las MaSC a retener su actividad de células madre al suprimir la producción de una proteína llamada LCOR, o correpresor dependiente de ligando, que se une al ADN para regular la expresión génica. El equipo demostró que cuando aumentaron los niveles de miR-199a en MaSC de ratón, suprimieron LCOR y aumentaron la función normal de las células madre. Por el contrario, cuando aumentaron los niveles de LCOR, podrían reducir la actividad de las células madre de las glándulas mamarias.
El Dr. Kang y sus colegas descubrieron que miR-199a también se expresaba en células madre de cáncer de mama humano y de ratón. Así como aumentar los niveles de miR-199a ayudó a que las células madre normales de la glándula mamaria mantuvieran su actividad, los investigadores demostraron que miR-199a mejoró la capacidad de las células madre cancerosas para formar tumores. Al aumentar los niveles de LCOR, por el contrario, podrían reducir la capacidad de formación de tumores de las células madre cancerosas.
En colaboración con investigadores dirigidos por Zhi-Ming Shao, Ph.D., profesor del Centro Oncológico de Shanghái de la Universidad de Fudan en China, el equipo del Dr. Kang descubrió que las pacientes con cáncer de mama cuyos tumores expresaban grandes cantidades de miR-199a mostraban bajas tasas de supervivencia. mientras que los tumores con niveles elevados de LCOR tuvieron mejor pronóstico.
El Dr. Kang y sus colegas descubrieron que LCOR sensibiliza las células a los efectos de las moléculas de señalización del interferón liberadas por las células epiteliales e inmunitarias, en particular los macrófagos, en la glándula mamaria. Durante el desarrollo normal de la glándula mamaria, estas células secretan interferón-α para promover la diferenciación celular e inhibir la división celular, descubrieron los investigadores. Al suprimir LCOR, miR-199a protege a las MaSC de la señalización del interferón, lo que permite que las MaSC permanezcan indiferenciadas y capaces de autorrenovarse.
El miARN desempeña un papel similar durante la tumorigénesis, protegiendo a las células madre del cáncer de mama de los efectos de los interferones secretados por las células inmunitarias presentes en el tumor. «Este es un muy buen estudio que vincula un programa de células madre de glándulas mamarias normales y malignas con la protección contra moduladores inmunitarios», dijo Michael Clarke, M.D., Karel H. y Avice N. Beekhuis Profesor de Biología del Cáncer en la Escuela de Medicina de Stanford, Instituto de Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, quien fue el primero en descubrir las células madre del cáncer de mama, pero no participó en este estudio. «Claramente tiene implicaciones terapéuticas para el diseño de estrategias para atacar racionalmente las células madre del cáncer de mama con inmunomoduladores».
Toni Celià-Terrassa, Ph.D., investigador asociado en el laboratorio de Kang y primer autor del estudio, dijo: “Este estudio revela una nueva propiedad de las células madre del cáncer de mama que les brinda ventajas en sus interacciones con el sistema inmunitario. por lo que representa una excelente oportunidad a explotar para mejorar la inmunoterapia del cáncer”.
“Los interferones se han usado ampliamente para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer”, agregó el Dr. Kang. “Estos tratamientos podrían volverse más efectivos si las células madre cancerosas resistentes al interferón pueden volverse sensibles al dirigirse a la vía miR-199a-LCOR”.
