Una nueva técnica modela las células cerebrales en pacientes mayores con mayor precisión que nunca
A pesar de la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer, todavía no existen tratamientos, en parte porque ha sido un desafío estudiar cómo se desarrolla la enfermedad. Ahora, los científicos del Instituto Salk han descubierto nuevos conocimientos sobre lo que sale mal durante el Alzheimer al desarrollar neuronas que se asemejan, con más precisión que nunca, a las células cerebrales de los pacientes mayores. Y al igual que los propios pacientes, las neuronas afectadas parecen perder su identidad celular.
Los hallazgos, publicados el 27 de abril de 2021 en la revista Cell Stem Cell, mostraron que estas células cerebrales se caracterizan por marcadores de estrés y cambios en los que las células se vuelven menos especializadas. Curiosamente, muchas de las alteraciones observadas en estas células son similares a las observadas en las células cancerosas, otra enfermedad relacionada con el envejecimiento.
«Sabemos que el riesgo de Alzheimer aumenta exponencialmente con la edad, pero debido a una comprensión incompleta de la patogénesis dependiente de la edad, ha sido difícil desarrollar tratamientos efectivos», dice el profesor y presidente de Salk, Rusty Gage, autor principal del artículo. «Mejores modelos de la enfermedad son vitales para llegar a los impulsores subyacentes de esta relación».
En un estudio anterior, el laboratorio Gage había mostrado una nueva forma en que las muestras de piel se pueden utilizar para crear células cerebrales. Estas neuronas inducidas reflejan con mayor precisión la edad de la persona de la que proceden (a diferencia de las neuronas fabricadas a partir de las células madre pluripotentes inducidas más comúnmente utilizadas). El nuevo estudio se basa en ese hallazgo y es el primero en utilizar células de la piel de personas con Alzheimer para crear neuronas inducidas que tienen las características de las neuronas que se encuentran en el cerebro de los pacientes.
«La gran mayoría de los casos de Alzheimer ocurren esporádicamente y no tienen una causa genética conocida», dice Jerome Mertens, profesor adjunto adjunto en Salk y primer autor del artículo, que también participó en ese trabajo anterior. «Nuestro objetivo aquí era ver si las neuronas inducidas que generamos a partir de pacientes con Alzheimer podían enseñarnos algo nuevo sobre los cambios que tienen lugar en estas células cuando se desarrolla la enfermedad».
En la investigación actual, los investigadores recolectaron células de la piel de 13 pacientes con Alzheimer esporádico relacionado con la edad. También utilizaron células de tres personas que tienen la forma hereditaria más rara de la enfermedad. Como control, recolectaron células de la piel de 19 personas que fueron emparejadas por edad pero que no tenían Alzheimer. Usando un tipo especializado de células de la piel llamadas fibroblastos, generaron neuronas inducidas de cada uno de los donantes de células. Luego compararon las diferencias moleculares en las células entre los que tenían Alzheimer con las células de los que no la tenían.
Los investigadores descubrieron que las neuronas inducidas elaboradas a partir de células de personas con Alzheimer tenían características distintivas que eran diferentes de las células de los sujetos de control sanos. Por un lado, las células de Alzheimer carecían de estructuras sinápticas, que son importantes para enviarse señales entre sí. También tuvieron cambios en sus vías de señalización, que controlan la función celular, lo que indica que las células estaban estresadas. Además, cuando los investigadores analizaron los transcriptomas de las células, un tipo de análisis que muestra qué proteínas están produciendo las células, encontraron que las neuronas inducidas de Alzheimer tenían firmas moleculares muy similares a las células nerviosas inmaduras que se encuentran en el cerebro en desarrollo.
Según Mertens, quien también es profesor asistente en la Universidad de Innsbruck en Tirol, Austria, las neuronas parecen haber perdido su identidad madura, y esta desdiferenciación, en la que las células pierden sus características especializadas, también se ha descrito en el cáncer. células. Sugiere que el hallazgo abre la puerta a nuevos estudios.
«Si bien se necesita más investigación, los cambios asociados con la transformación de estas células representan objetivos potenciales para la terapéutica», agrega Gage.
Otros autores del estudio fueron Joseph R. Herdy, Larissa Traxler, Simon T. Schafer, Lena Böhnke, Dylan A. Reid, Hyungjun Lee, Dina Zangwill, Diana P. Fernandes, Ravi K. Agarwal, Raffaella Lucciola, Shani Stern y Apua CM Paquola de Salk; Johannes C.M. Schlachetzki, Christopher K. Glass, Shauna H. Yuan, Lawrence S.B. Goldstein y Douglas Galasko de la Universidad de California en San Diego (UCSD); Lucia Zhou-Yang, Lukas Karbacher y Frank Edenhofer de la Universidad de Innsbruck; Steve Horvath de la Universidad de Haifa en Israel; Manching Ku de la Universidad de Friburgo en Alemania; y Attila Szücs de la Universidad Eötvös Loránd en Hungría.
